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2-(嗎啉基)氨基-N-吡喃基甲酰胺類(lèi)VEGFR2

發(fā)布時(shí)間:2017/12/20 技術(shù)交流 瀏覽次數(shù):11598

2-(嗎啉基)氨基-N-吡喃基甲酰胺類(lèi)VEGFR2。VEGFR 2 是一種重要的第五類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體,在新生血管形成中起關(guān)鍵作用,因此設(shè)計(jì)合成可選擇性抑制 VEGFR 2 激酶的藥物非常重要。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中以索拉非尼為先導(dǎo)化合物,共設(shè)計(jì)了 26 個(gè)類(lèi)似結(jié)構(gòu)的目標(biāo)分子,并合成出相應(yīng)的目標(biāo)化合物。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,還采用了 MTT 法對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗腫瘤生物活性研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,其目標(biāo)化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞(H1975 和 A549)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)增殖都有一定的抑制活性。

腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子相互調(diào)節(jié)共同來(lái)調(diào)控的,目前已發(fā)現(xiàn) 20 多種腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子[1-3],血管生成因子包括血管內(nèi)細(xì)胞表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、白介素-8、血管生成素等[4-8]。人們研究發(fā)現(xiàn),在所有的血管生成因子中,VEGF 是腫瘤誘導(dǎo)血管生成過(guò)程中的主要調(diào)節(jié)因子,它可選擇性刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂,并增加微血管的通誘性[9-12]。

因此設(shè)計(jì)合成可選擇性抑制 VEGF 的翻譯和轉(zhuǎn)錄藥物,是抑制 VEGF 激酶的重要途徑??蛇x擇性抑制血管表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGFR)包括 VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3 等 3種[13-16],其中 VEGFR 2 極為重要。VEGFR 2 又稱(chēng)FLK-1,存在于血管和淋巴管內(nèi)皮等處,與 VEGF-C、VEGF - D 結(jié)合,調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)淋巴管和血管的生成,還有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的遷移等作用[17-18]。

目前具有 VEGFR 2 激酶活性的抑制劑有索拉非尼和舒尼替尼,對(duì) VEGFR2 激酶都有良好的選擇性。 本課題組以索拉非尼為先導(dǎo)化合物,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,設(shè)計(jì)合成出 26 個(gè)類(lèi)似化合物,并對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該類(lèi)似化合物對(duì) VEGFR 2 激酶具有良好的活性。

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